Förderpreis 2000



Antidiabetisch wirksame und natürlich vorkommende PPARy-Aktivatoren hemmen die T-Zellaktivierung und die endotheliale Freisetzung T-Zell-spezifischer Chemokine

von Dr. med. Nikolaus Marx


Patienten mit einem Diabetes mellitus Typ II haben ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entstehung einer Atherosklerose und für das Auftreten makrovaskulärer Ereignisse, wie Myokardininfarkt und Schlaganfall. Bislang gibt es keine spezifische therapeutische Option, um die Atherogenese bei Diabetikern zu beeinflussen und so dieses erhöhte Risiko zu vermindern. Die Rekrutierung von Entzündungszellen aus dem Blut (v.a. sog. Monozyten und T-Lymphozyten) in entstehende atherosklerotische Läsionen stellt einen entscheidenen Prozeß in der Entstehung atherosklerotischer Gefäßveränderungen dar. In der Gefäßwand werden die eingewanderten Zellen aktiviert und setzen ihrerseite Vermittlerstoffe frei, wie z.B. das in Lymphozyten gebildete Interferon-gamma (IFNy). IFNy seinerseite aktiviert dann andere Zellen in der Gefäßwand, wie Endothelzellen (gefäßwandauskleidende Zellen), die in der Folge Eiweißmoleküle, sogenannte Chemokine, bilden, die der "Anlockung" weiterer T-Zellen und Monozyten dienen. Somit entsteht ein Kreislauf, der sich selbst verstärkt und so die Ausbildung einer atherosklerotischen Läsion fördert. Eine Hemmung der lymphozytären IFNy-Freisetzung und eine Reduktion der endothelialen Chemoinsekretion könnte diesen "Circulus vitiosus" in der Gefäßwand entscheidend beeinflussen, doch bisland weiß man wenig über derartige inhibitorische Mechanismen. Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPARy) ist ein in Gefäßwandzellen neu beschriebenes Molekül, das nach Aktivierung die Genablesung und die darauf folgende Proteinbildung reguliert.

PPAry kann durch die für die Therapie des Diabetes mellitus neu entwickelten Substanzen Troglitazon und Rosiglitazon sowie durch natürlich vorkommende Stoffe, wie das Prostaglandin D2 Derivat, 15-deoxy-12,14 prostaglandingJ2 (15d-PGJ2), aktiviert werden. Aufgrund der zentralen Bedeutung von IFNy und Chemokinen für den inflammatorischen Prozeß in der Frühphase der Atheroskleroseentstehung wurde der Frage nachgegangen, ob Aktivierung dieses Regulatormoleküls PPARy die Bildung von Chemokinen in Endothelzellen beeinflussen kann. Im Zellkulturmodell konnte gezeigt werden, daß menschliche T-Lymphozyten das Regulatormolekül PPARy besitzen und daß Aktivierung von PPARy durch die neuen Antidiabetika Troglitazon und Rosiglitazon oder durch 15d-PGJ2 die Bildung von IFNy in diesen Zellen hemmt. Dies könnte in der Gefäßwand ver- hindern, daß andere Zellen stimuliert werden.

Darüberhinaus hemmt die Aktivierung von PPARy in Endothelzellen die Freisetzung solcher Chemokine, die für die Anlockung von T-Zellen in die Gefäßwand bedeutsam sind (genannt IP-10, Mig uznd I-TAC). Als zugrundeliegender molekularer Mechanismus konnte eine Hemmung der Genablesung für diese Chemokine PPARy-Aktivatoren indetifiziert werden, die durch Blockade eines stimulierenden Regulatormoleküls, Nuclear Factor-kappa B, NF-kB, vermittelt wird. Die funktionelle Bedeutung der erhobenen Befunde wurde dadurch unterstrichen, daß PPARy-Aktivatoren über eine Hemmung der Chemokinfreisetzung die Wanderung von T-Zellen im Zellkulturmodell blockieren. Zusammenfassend zeigen diese Daten, daß antidiabelisch wirksame und natürlich vorkommende PPARy-Aktivatoren die Aktivierung T-Lymphozyten hemmen und in humanen Endothelzellen die Bildung solcher Chemmokine reduzieren, die zur gerichteten Wanderung von T-Zellen in die Gefäßwand führen. Auf Grund der großen Bedeutung von Chemokinen und weißen Blutzellen für die frühe Atheroskleroseentstehung und vor dem Hintergrund, daß die PPARy aktivierenden Antidiebetika Rosiglitazon und Troglitazon zunehmd klinische Anwendung erfahren, könnte dieser Mechanismus eine Option zur therapeutischen Beeinflussung der Atherosklerose bei Diabetikern darstellen.


Schematische Darstellung der möglichen Wirkung PPARy-aktivierender Antidiabetika in der Gefäßwand im Rahmen der Atherogenese:


Aus Zellen freigesetze Chemokine (blau) führen zur "Anlockung" und Rekrutierung von T-Lymphozyten aus dem Blutstrom in die Gefäßwand. In der Gefäßwand differenzieren die T-Zellen und setzen Interferon-gamma (IFNy) frei.

IFNy stimuliert dann wiederum die Sekretion von Chemokinen aus Endothelzellen, so das weitere T-Zellen rekrutiert werden und so der Prozeß der Atherosklerose gefördert wird.


PPARy-aktivierende Antidiabetika, wie Rosiglitazon und Troglitazon hemmen sowohl die Freisetzung von IFNy aus T-Lymphozyten als die IFNy vermittelte Chemokinsekretion aus dem Endothel. Somit könnte der Circulus vitiosus der weiteren Zellrekrutierung und Stimulation durchbrochen und die Entwicklung atherosklerotischer Läsionenen gebremst werden.


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